2023年11月29日，看看娱乐app免费下载、免疫学研究所吴励教授课题组在期刊《eLife》上在线发表研究论文，题为“组蛋白去乙酰化酶3在浆细胞样树突状细胞命运决定过程中的调控作用”（Regulation of pDC fate determination by histone deacetylase 3）。该研究首次揭示了组蛋白去乙酰化酶HDAC3通过其去乙酰化的能力抑制cDC1相关基因的表达，促进pDC发育依赖的基因的表达，进而促进前体细胞向pDC发育分化，是DC命运决定过程中表观遗传调控机制的重要补充。
图.HDAC3调控DC亚群命运决定的分子机制
树突状细胞（DC）是免疫系统中重要的调控细胞，主要分为经典树突状细胞（cDC）和浆细胞样树突状细胞（pDC）。树突状细胞亚群在全身主要组织中广泛分布，在稳态下和免疫反应过程中行使多种复杂的功能。其中cDCs是启动特异性抗原免疫和诱导免疫耐受的专职抗原提呈细胞，而pDCs在病毒感染时是大量产生I型干扰素的主要细胞，促进机体的抗病毒免疫应答。
DCs起源于造血干细胞（HSCs），HSCs产生具有DC分化潜力的多能祖细胞（MPPs）。MPPs产生共同淋巴祖细胞（CLPs）和共同髓系祖细胞（CMPs），它们分别产生淋巴细胞和髓系细胞。CLPs和CMPs都有分化为DCs的潜力。目前已知DC发育及cDC和pDC亚群的命运决定受一系列转录因子和关键分子的调控，如PU.1、IRF8、IRF4、ID2、TCF4（E2-2）、MTG16、ZEB2、BCL11A等。尽管我们对DC发育中涉及的细胞因子、转录因子和祖细胞有了较深入的了解，但在DC亚群命运决定过程中的表观遗传调控机制仍然不清楚。
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）家族通过催化组蛋白的去乙酰化过程改变染色质结构，抑制基因表达，是表观遗传调控网络中的重要成员。已有的研究表明HDAC家族在建立DC基因网络中起着关键作用。然而，具体哪个HDAC家族成员调控DCs的发育尚不明确。公开数据库的信息表明Hdac3在pDC中表达水平显著高于其他免疫细胞，且HDAC3在造血干细胞的分化及淋巴系T、B细胞的发育过程中发挥重要调控作用，提示HDAC3也可能参与调控pDC的发育或功能。
为了进一步探究HDAC3对DC发育的调控作用，作者构建了不同类型的Hdac3条件性敲除小鼠。通过他莫昔芬诱导在造血系统早期敲除Hdac3的小鼠（Hdac3f/fCreERT2）中发现pDC的数目显著减少，而cDC的变化相对较小，且该小鼠的骨髓细胞重建pDC的能力也显著降低。在DC发育分化后期敲除Hdac3的小鼠（Hdac3f/fItgax-Cre）中发现，pDC和cDC的发育分化均未受明显影响。这表明HDAC3以细胞内源性方式调控pDC发育，且主要作用于DC发育路径的早期阶段。
进一步研究发现，Hdac3缺失的小鼠中造血前体细胞发育受损，且pDC发育相关基因的表达水平显著降低，而与cDC分化相关的基因明显升高，因而导致前体细胞向pDC分化的能力显著降低。与此同时，在Hdac3缺失的前体细胞中过表达去乙酰化酶失活的点突变HDAC3并不能回复其分化为pDC的能力，表明HDAC3对DC发育的调控依赖其去乙酰化酶的活性。此外，对染色质乙酰化修饰水平的分析显示HDAC3通过组蛋白去乙酰化酶作用调控DC发育关键基因，如Zfp366、Zbtb46、Batf3等的H3K27Ac修饰水平，进而调控基因的表达水平和DC亚群的命运决定。
综上所述，本研究揭示了HDAC3通过组蛋白去乙酰化酶作用在DC前体细胞发育及pDC分化过程中的重要作用，进一步完善了表观遗传调控在DC亚群命运决定过程中的调控机制。
看看娱乐app免费下载免疫学研究所的2014级博士毕业生张艺君、博士后吴韬及何智敏为本文的共同第一作者，吴励教授为本文的通讯作者。该研究组的2011级博士毕业生赖文龙，博士后吕娇燕以及2020级在读博士生王源浩和2017级清华医学实验班学生沈相宜也为本研究做出重要贡献。本研究得到看看娱乐app免费下载免疫学研究所实验平台、看看娱乐app免费下载动物中心的大力支持，同时受到清华-北大生命联合中心、国家自然基金及科技部国家重点研发计划等项目资助。
原文链接：https://elifesciences.org/articles/80477
